The Future of Benefit-Risk Assessments

Informações de risco de benefícios podem ser apresentadas em um formato e estrutura aprimorados que permitem que as partes interessadas tomem decisões cuidadosamente equilibradas. Ter uma estrutura para a tomada de decisões de risco de benefícios pode informar bastante e esclarecer a discussão regulatória, e isso é reconhecido na versão revisada da diretriz, o Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Farmacêuticos para o Uso Humano (ICH) M4E (R2) em “Aumentar o formato e a estrutura da informação de benefício”, que foi implementada. Um verdadeiro desafio e precisa ser avaliado durante todo o ciclo de vida do produto. Essa avaliação é uma base importante para a tomada de decisão para um amplo grupo de partes interessadas e precisa ser transparente e consistente. Além disso, todas as partes interessadas estão interessadas em ver que a avaliação de risco de benefícios no momento da aprovação prevê o perfil de BR de um produto comercializado. Historicamente, a tomada de decisões de equilíbrio de BR se concentrou em julgamentos qualitativos, com dois principais desafios na execução dessas avaliações: a falta de transparência e consistência e o fato de que a avaliação no momento da aprovação geralmente não prevê o perfil de BR em um estágio posterior.

Defining whether the benefit of a medicinal product outweighs its risk is a real challenge and needs to be assessed throughout the product lifecycle. This assessment is an important basis for decision making for a broad group of stakeholders, and it needs to be both transparent and consistent. Furthermore, all stakeholders are interested in seeing that the benefit-risk (BR) assessment at the time of approval predicts the BR profile of a marketed product. Historically, BR balance decision making has centered on qualitative judgments with two main challenges in performing these assessments: the lack of transparency and consistency, and the fact that the assessment at the time of approval often does not predict the BR profile in a later stage.

, no entanto, a imagem está mudando. Agora, espera -se que os reguladores garantam consistência, transparência e previsibilidade do resultado da avaliação usando estruturas descritivas/quantitativas. Mas a orientação e a documentação associadas para a avaliação do BR dentro do documento técnico comum da ICH (CTD) - revisado em 2002 - não acompanharam esse progresso. Tanto os reguladores quanto a indústria desenvolveram abordagens para avaliação estruturada de BR (as chamadas estruturas) que estão sendo implementadas atualmente em suas respectivas organizações.

Providing greater structure for the BR assessment has long been a priority topic in drug regulation. But the associated guidance and documentation for BR assessment within the ICH Common Technical Document (CTD) — revised in 2002 — had not kept pace with this progress. Both regulators and industry have developed approaches for structured BR assessment (so-called frameworks) that are currently being implemented in their respective organizations.

Embora essas abordagens possam assumir formas diferentes, elas incluem um fio comum que pode informar a harmonização do formato e estrutura das avaliações de BR. Formato e estrutura de informações de risco de benefícios ”, alcançou a etapa 4 do processo ICH e foi posteriormente implementada (etapa 5). Com base nessas diretrizes, a análise crítica apresentada na visão geral clínica do CTD deve incluir uma justificativa para o produto, bem como visões gerais da biofarmacêutica (se apropriado), farmacologia clínica, eficácia e segurança e uma avaliação crítica dos potenciais benefícios e riscos do uso de produtos médicos e clínicos. Recomendações sobre os tópicos que precisam ser abordados na seção BR, com o tempo os reguladores encontraram um alto grau de variabilidade na maneira como o setor aborda esta seção. Às vezes, essa variabilidade resultou em comunicação ineficiente e baixa facilitação de discussões de avaliação de BR entre a indústria e os reguladores. O M4E (R2) também fornece orientações adicionais sobre a Seção 2.5.1 (racional de desenvolvimento de produtos). A orientação permite a inclusão dos dados de preferência do paciente no CTD no momento do preenchimento da autorização de marketing. As avaliações são fundamentais na tomada de decisões regulatórias de medicamentos, mas os padrões do setor para o uso de metodologias de BR continuam a iludir o setor. Novos conceitos e ...

   Table 1 Revisions to the CTD Clinical Overview (Module 2.5)

During the early summer of 2016, the revised version of the regulatory guideline, ICH M4E(R2) on “Enhancing the Format and Structure of Benefit-Risk Information,” reached step 4 of the ICH process and was subsequently implemented (step 5). Based on this guidelines, the critical analysis presented in the CTD Clinical Overview should include a rationale for the product, as well as overviews of biopharmaceutics (if appropriate), clinical pharmacology, efficacy and safety, and a critical appraisal of the potential benefits and risks of using the medicinal product in clinical practice.

While the original ICH and U.S. Food and Drug Administration (FDA) guidelines provide general recommendations on the topics that need to be covered in the BR section, regulators have over time found a high degree of variability in how the industry addresses this section. This variability has at times resulted in inefficient communication and poor facilitation of BR assessment discussions between the industry and regulators.

M4E(R2) provides significantly more guidance on how to write section 2.5.6 (benefits and risks conclusions) of the Clinical Overview, including the adoption of new subheadings that were not included in M4E(R1). M4E(R2) also provides additional guidance regarding section 2.5.1 (product development rationale). The guidance enables inclusion of patient preference data in the CTD at the time of filing for marketing authorization.

Seção 2.5.6.4 é a avaliação geral do BR e deve incluir uma descrição concisa do raciocínio e do julgamento clínico que são usados ​​na avaliação e pesagem dos outros benefícios e riscos do produto medicamentoso. A avaliação deve se concentrar na interpretação dos dados. A diretriz esclarece que a Seção 2.5.6.4 permite tabelas de resumo e/ou displays gráficos para ajudar a comunicar a importância clínica dos principais benefícios e riscos e a avaliação resultante do BR. Os principais aspectos do gerenciamento de riscos são importantes para alcançar uma avaliação favorável do BR, como:

While other portions of section 2.5.6 can include factual descriptions of the clinical data, the BR assessment should focus on interpreting the data.

The draft guideline suggests various approaches for conducting the BR assessment, and states that a descriptive (qualitative) approach to explain the data and its interpretation may be adequate.

Beyond this, the guideline does not define a specific methodology that should be followed, although it suggests that in certain circumstances a quantitative approach may be acceptable. The guideline clarifies that section 2.5.6.4 permits summary tables and/or graphical displays to help communicate the clinical importance of the key benefits and risks, and the resulting BR assessment.

This section should consist of the following:

• How the severity of disease and expected benefit influence the acceptability of the risks of the therapy and how the medicinal product addresses a medical need
• Which key aspects of risk management are important in reaching a favorable BR assessment, such as:
• A rotulagem proposta
• Potencial para identificar prontamente não respondedores, permitindo que ele interrompa o tratamento de retenção e a seção de retenção ou os sistemas de distribuição || O Plano de Gerenciamento de Risco (RMP) e outras seções do CTD para manter a consistência. Fundamental na tomada de decisões regulatórias de drogas, mas os padrões do setor para o uso de metodologias de BR continuam a iludir o setor. Novos conceitos e abordagens para avaliações de BR surgiram nos últimos tempos e essas abordagens levarão a decisões de BR mais sistemáticas, previsíveis e transparentes. A colaboração contínua entre indústria, reguladores, pagadores e pacientes deverá promover as estruturas do BR para entender os benefícios e riscos. Diferentes métodos serão desenvolvidos para se adequar a propósitos diferentes, desde informar o desenvolvimento de medicamentos em estágio avançado até a reavaliação do BR no espaço pós-mercado.
• Other risk management activities, such as registries or restricted distribution systems

Therefore, this section of the CTD requires careful alignment and integration with the risk management plan (RMP) and other sections of the CTD to maintain consistency.

Finally, whatever BR methodology is used, it needs to be presented in detail, together with the results used in the BR assessment (summarized in section 2.5.6.4) in an appendix (section 2.5.6.5).

Benefit-risk assessments are fundamental in drug regulatory decision-making, but industry standards for the use of BR methodologies continue to elude the sector. New concepts and approaches for BR evaluations have emerged in recent times and these approaches will lead to more systematic, predictable and transparent BR decisions. Continuing collaboration between industry, regulators, payers and patients will be required to advance the BR frameworks for understanding benefits and risks. Different methods will be developed to suit different purposes, ranging from informing late-stage drug development to BR re-evaluation in the postmarketing space.

Em última análise, os medicamentos são desenvolvidos para os pacientes, e é lógico colocar o paciente no centro de qualquer decisão sobre a avaliação do BR de um medicamento. No entanto, essa visão focada no paciente está longe da prática atual, e é necessária uma mudança no paradigma. para a maioria das situações e preferidos pelos reguladores. A tabela de efeitos e a tabela de estrutura FDR BR são maneiras comprovadas de ilustrar concisa Br.

There are steps life sciences organizations can take to develop a more robust, structured BR assessment approach, including:

• Selecting the most appropriate BR framework, techniques and visualizations for their product at hand.
• Rely on qualitative frameworks, which are better suited to most situations and preferred by regulators.
• Use visuals to display BR balance in specific contexts. The Effects Table and FDR BR Framework Table are proven ways to concisely illustrate BR.
• Integração de avaliações de BR e sua produção ao longo do ciclo de vida do produto. que os resultados das avaliações de BR podem se alimentar de decisões de desenvolvimento clínico.
• Plan BR assessments early in the drug development process, given the quantity and timing of activities it will impact.
• Gather input from a more diverse range of stakeholders, including patients.
• Create mechanisms so that the results of BR assessments can feed into clinical development decisions.
• Aim for a consistent approach to expressing product benefits and risks in key documents, from Target Product Profile to CTD to PBRER/PSUR.

Uma estratégia clara para avaliações de BR é essencial para o sucesso de longo prazo dos portfólios de produtos das organizações de ciências da vida. Ao demonstrar uma abordagem de avaliação sistemática e justificável do BR, as organizações podem aumentar a probabilidade de aprovação regulatória e melhor apoiar as discussões do pagador.